Manuscrito do autor; disponível no PMC: 1 de outubro de 2020.

Publicado na versão final editada como: Trends Endocrinol Metab. 2019 Aug 9;30(10):745–755. doi: 10.1016/j.tem.2019.07.015

Metformina como terapia antienvelhecimento: é indicada para todos?

Alexander A Soukas 1, 2, 3, * , Haibin Hao 4 , Lianfeng Wu 4, *

PMCID: PMC6779524 NIHMSID: NIHMS1537228 PMID: 31405774

Resumo

A metformina é o medicamento hipoglicemiante oral mais prescrito para diabetes tipo 2 em todo o mundo. A metformina também retarda o envelhecimento em organismos modelo e reduz a incidência de doenças relacionadas ao envelhecimento, como doenças neurodegenerativas e câncer em humanos. Apesar de seu uso disseminado, os mecanismos pelos quais a metformina exerce efeitos benéficos sobre o envelhecimento permanecem em grande parte desconhecidos. Além disso, nem todos os indivíduos que recebem metformina obtêm o mesmo benefício, e alguns desenvolvem efeitos colaterais. Antes que a metformina se torne um tratamento padrão para o antienvelhecimento, é necessário um entendimento mais detalhado dos efeitos do medicamento em humanos. Esta revisão fornece uma visão geral das descobertas recentes de estudos com metformina sobre envelhecimento e longevidade e discute o uso da metformina para combater o envelhecimento e doenças relacionadas ao envelhecimento.

Palavras-chave: metformina, envelhecimento, diabetes tipo 2, mitocôndrias, lisossomo, medicina personalizada

Uso da metformina além do diabetes tipo 2: envelhecimento e doenças relacionadas à idade

A história do medicamento antidiabético metformina remonta ao século XVII , quando extratos das folhas da lilás francesa Galega officinalis , que contêm compostos guanidínicos semelhantes à metformina, eram usados para tratar peste, febre, picadas de cobra e outras doenças. A propriedade antiglicêmica da G. officinalis foi descrita pela primeira vez no Herbário Completo de Culpeper em 1653 [ 1 ]. Embora os compostos contendo guanidina sejam responsáveis pelo efeito antiglicêmico da planta em animais, esses agentes se mostraram muito tóxicos para uso em humanos. Em 1922, a síntese da metformina e de compostos biguanídicos relacionados, fenformina e buformina, foi realizada por Werner e Bell [ 2 ], abrindo caminho para que a metformina atingisse o uso generalizado em humanos como terapia de primeira linha para diabetes tipo 2 (DM2) em todo o mundo [ 3 ] ( Figura 1 , Figura Principal ). A metformina também tem funções comprovadas na prevenção da diabetes [ 4 ], no tratamento da síndrome dos ovários policísticos (SOP) [ 5 ] e na ajuda a indivíduos com diabetes a prevenir o aumento de peso ou mesmo a perder peso [ 6 ].

Figura 1 — Compostos semelhantes à metformina, como a galegina, são os compostos ativos da planta lilás francesa *Galega officinalis* , utilizada desde a Idade Média para tratar sintomas semelhantes aos da diabetes. A metformina, a fenformina e a buformina foram sintetizadas por Werner e Bell em 1922, e estudos determinaram que as biguanidas reduziam a glicemia em animais de laboratório em meados da década de 1920. Graças a estudos em humanos realizados pelo médico e cientista francês Dr. Jean Sterne, a metformina passou a ser utilizada na Europa na década de 1950 e foi posteriormente aprovada nos EUA em 1995. Sua aprovação nos EUA foi adiada devido a preocupações com a acidose láctica, muito mais provável com seus medicamentos similares, a fenformina e a buformina. No início dos anos 2000, estudos nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) determinaram que a metformina prolonga a vida e a saúde em ratos de laboratório e, pouco depois, estudos observacionais mostraram que a metformina reduz a morbidade e a mortalidade por doenças associadas ao envelhecimento, como o câncer, em humanos. A metformina prolonga a vida do verme *Caenorhabditis elegans* em até 50%, uma descoberta que possibilitou a análise genética das vias necessárias para os efeitos da metformina na longevidade. Prevemos que o futuro do uso da metformina para combater o envelhecimento em humanos envolverá a utilização de abordagens de medicina personalizada.

O primeiro passo importante para o uso da metformina no tratamento do diabetes foi dado pelo médico francês Jean Sterne em 1957, que obteve a aprovação para o uso da metformina sob a marca Glucophage [ 7 ]. A aprovação da metformina nos EUA foi lenta devido a preocupações com a acidose láctica, que eram muito maiores com os compostos similares buformina e fenformina (estes dois últimos não são mais utilizados na prática clínica). A metformina começou a ser usada nos EUA em 1995, impulsionando seu uso e estimulando pesquisas voltadas para a elucidação de seu mecanismo de ação.

Evidências emergentes indicam que a metformina tem efeitos benéficos para a saúde além daqueles associados à melhora da glicemia. Estudos observacionais sugerem que indivíduos diabéticos tratados com metformina apresentam benefício de sobrevida mesmo quando comparados a controles não diabéticos [ 8 , 9 ]. A metformina não apenas reduz a incidência de doenças cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 [ 10 ], como também reduz a carga aterosclerótica em indivíduos não diabéticos com risco para a doença [ 11 ]. Dados observacionais em humanos corroboram ainda mais o papel da metformina na prevenção do declínio relacionado ao envelhecimento e do câncer [ 9 , 12 ], uma área de imenso interesse clínico. Análises moleculares de septagenários tratados com metformina indicam que o fármaco produz efeitos metabólicos e não metabólicos consistentes com múltiplos efeitos no envelhecimento [ 13 ]. Neste artigo, revisamos e exploramos os avanços recentes em nossa compreensão das ações da metformina no envelhecimento, com a proposta final de que abordagens de medicina de precisão podem ser necessárias para aplicar a metformina amplamente como terapia antienvelhecimento em humanos.

Reconhecimento do envelhecimento como doença

O envelhecimento é frequentemente referido como um fator de risco para doenças relacionadas à idade e, por vezes, é descrito como a “soma das doenças relacionadas à idade” [ 14 ]. Embora tenha demorado, a Organização Mundial da Saúde (OMS) reconhece formalmente o envelhecimento como uma doença na versão mais recente da Classificação Internacional de Doenças (CID-11, código 'Relacionado ao envelhecimento' XT9T). O reconhecimento formal do envelhecimento como doença é significativo para o desenvolvimento de futuras intervenções ou estratégias terapêuticas direcionadas ao envelhecimento e às doenças relacionadas ao envelhecimento [ 15 ]. É também provável que aumente o interesse na reutilização de medicamentos para tratar o envelhecimento, como a metformina. A metformina tem sido explorada como um agente antienvelhecimento em organismos modelo e em humanos [ 16 , 17 ], dado o seu excelente histórico de segurança ao longo de mais de seis décadas na clínica, as suas propriedades benéficas bem documentadas na cardioproteção e o seu potencial valor na prevenção e tratamento do cancro [ 18 , 19 ].

A metformina prolonga a vida e a saúde do invertebrado Caenorhabditis elegans.

C. elegans é um poderoso organismo modelo para o estudo mecanístico da longevidade, tendo auxiliado na identificação de mais de 200 genes e regimes que afetam a longevidade [ 20 ]. Os efeitos da metformina no prolongamento da vida em C. elegans foram relatados pela primeira vez em 2010 [ 21 ]. Este estudo demonstrou que a metformina também prolongou a vida saudável, a porção da vida em que os animais são ativos, sugerindo que a metformina promove tanto a longevidade quanto o envelhecimento saudável ( Figura 1 ).

O prolongamento da vida útil mediado pela metformina em C. elegans depende geneticamente do sensor de energia celular, a proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK), e de sua quinase ativadora a montante, a quinase hepática B1 (Lkb1, par-4 no verme), bem como do fator de transcrição induzido por estresse skn-1 /fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). Isso contrasta com os efeitos sobre a glicemia e o crescimento celular, sugerindo que os efeitos glicêmicos e antienvelhecimento da droga têm mecanismos de ação distintos. Trabalhos subsequentes confirmaram essas observações, mas indicaram que os efeitos da metformina na longevidade estão longe de ser simples [ 22–25 ]. Nossos estudos indicam uma necessidade do complexo do poro nuclear (NPC) e do membro 10 da família da acil-CoA desidrogenase (ACAD10) no prolongamento da vida útil, uma via que é ativada pela ação direta da metformina em C. elegans [ 24 ]. Outros trabalhos sugerem que a metformina prolonga a vida útil em C. elegans por meio de ação direta nos lisossomos [ 25 ]. E outro estudo sugere que a metformina retarda o envelhecimento de C. elegans por meio da modulação metabólica da fonte alimentar E. coli [ 22 ]. Os mecanismos potenciais pelos quais a metformina exerce seus efeitos antienvelhecimento são discutidos em detalhes abaixo.

A metformina prolonga a vida e a saúde dos ratos.

No início dos anos 2000, estudos no NIH e em outros locais determinaram que a metformina prolonga a vida e a saúde de camundongos de laboratório geneticamente consanguíneos e não consanguíneos [ 26 – 30 ] ( Figura 1 ). Alguns, mas não todos esses estudos indicam um dimorfismo sexual que sugere um benefício maior para camundongos fêmeas.

Em contraste com as observações em C. elegans , camundongos e estudos observacionais em humanos, o prolongamento da vida não é evidente com o tratamento com metformina na mosca-da-fruta Drosophila [ 31 ] ou em ratos [ 32 ], embora tenha sido detectada a ativação da AMPK em moscas e a perda de peso corporal em ratos. A explicação exata para esses efeitos díspares da metformina em diferentes organismos permanece incerta. Numerosos fatores individuais afetam o envelhecimento, como a disponibilidade de nutrientes e a intensidade do exercício [ 33 ]. Assim, fatores como a atividade podem explicar por que a metformina promove a longevidade de certos organismos (vermes, camundongos em gaiolas), mas não de outros (mosca-da-fruta). Além disso, a metformina pode não prolongar ainda mais a longevidade de espécies já longevas, como a linhagem de ratos F344 [ 32 ]. Finalmente, regimes de dosagem não otimizados para cada organismo também podem explicar a falha em alcançar o prolongamento da vida em alguns casos.

Conhecimento atual sobre os alvos da metformina e seu modo de ação.

A metformina tem sido usada para tratar o diabetes tipo 2 há mais de 60 anos, e mesmo assim, seu mecanismo de ação anti-hiperglicêmico permanece incompletamente caracterizado. Avanços recentes revelaram múltiplos efeitos celulares da metformina que podem ser relevantes para seus efeitos tanto no metabolismo quanto no envelhecimento. Em diferentes circunstâncias, os efeitos da metformina podem ser mediados por alvos moleculares tão distintos quanto o complexo I mitocondrial [ 34 ], a glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial [ 35 ] e a desmetilase H3K27me3 KDM6A/UTX [ 36 ]. Deve-se notar que muito poucos estudos tentam discriminar entre as vias de resposta direta e indireta à metformina. Aqui, nos esforçaremos para elucidar os alvos diretos versus indiretos da metformina com base nas evidências disponíveis.

A metformina atua na cadeia respiratória mitocondrial.

É amplamente aceito que a mitocôndria é um alvo primário da metformina, responsável por seu efeito antiglicêmico [ 34 , 35 , 37 , 38 ]. Em consonância com estudos iniciais que indicavam um efeito primário da metformina no complexo I da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, trabalhos recentes também fornecem fortes evidências genéticas de que a metformina inibe o crescimento de células cancerígenas por meio de suas ações no complexo I [ 34 , 37 , 39–41 ] . Nosso próprio trabalho também mostra que a rotenona (um inibidor do complexo I) e a metformina ativam a mesma cascata de sinalização da mesma maneira em C. elegans e mamíferos [ 24 ]. A expressão ectópica da NADH desidrogenase NDI1 de S. cerevisiae , resistente à metformina , no lugar do complexo I, torna as células de câncer de cólon HCT 116 p53 −/− resistentes à morte por metformina in vitro e em aloenxertos tumorais in vivo [ 34 ]. No entanto, as mitocôndrias continuam sendo questionadas como alvo primário da metformina, principalmente porque a inibição experimentalmente discernível da função mitocondrial pela metformina pode exigir níveis milimolares do fármaco. Permanece uma questão em aberto se os níveis do fármaco alcançáveis em humanos também mediam o benefício da metformina no envelhecimento e na prevenção de doenças relacionadas ao envelhecimento por meio de efeitos modestos nas mitocôndrias. É pouco reconhecido que a metformina inibe a produção de espécies reativas de oxigênio em doses muito menores do que as necessárias para afetar a capacidade respiratória [ 42 ]. Assim, permanece extremamente plausível que os efeitos mitocondriais da metformina sejam predominantes mesmo nos níveis micromolares obtidos em humanos in vivo [ 43 ].

Ao atingir o complexo I, a metformina reduz a carga energética relativa da célula, elevando os níveis de adenosina monofosfato (AMP) em relação ao adenosina trifosfato (ATP) [ 41 ]. Entre outros efeitos, o aumento de AMP prepara alostericamente a ativação do sensor de energia AMPK [ 44 ], cuja importância nos efeitos anti-hiperglicêmicos, de prolongamento da vida e anticancerígenos da metformina permanece incerta (discutido abaixo). Uma consequência imediata adicional do aumento dos níveis de AMP é a inibição da enzima gliconeogênica frutose-1,6-bisfosfatase (FBP1) [ 45 ]. Um elegante trabalho genético recente em camundongos demonstra que a metformina reduz os níveis de glicose por meio da inibição alostérica da FBP1 [ 45 ]. Assim, embora haja algum debate sobre a relevância da ação da metformina na bioenergética mitocondrial, os dados sobre a FBP1 fornecem forte credibilidade à ideia de que a metformina, em níveis atingíveis in vivo, manifesta efeitos importantes por meio da modulação da carga energética celular.

Metformina e Alvo Mecanístico da Rapamicina Complexo 1 (mTORC1)

A proteína quinase heteromultimérica mTORC1 desempenha um papel central na regulação do crescimento, proliferação e sobrevivência celular em resposta à disponibilidade de nutrientes e energia [ 46–48 ] . A metformina inibe a atividade da mTORC1 em células em cultura independentemente da AMPK [ 49 , 50 ]. Do ponto de vista da longevidade, os efeitos da metformina na mTORC1 e na longevidade estão em consonância com a conhecida capacidade da inibição genética e farmacológica da mTORC1 de prolongar a vida em múltiplos sistemas modelo [ 51–57 ]. Em apoio à ideia de que o tratamento com metformina modula certos efeitos celulares a jusante , bloqueando a mTORC1, tanto a metformina quanto os inibidores canônicos de mTOR apresentam efeitos moleculares semelhantes, diminuindo a tradução de mRNAs que codificam reguladores do ciclo celular e do crescimento [ 58 ].

A sinalização celular do mTORC1 é regulada por diversas vias distintas, incluindo a via TSC-Rheb [ 47 , 59 ] e a sinalização de aminoácidos mediada pela GTPase Rag (proteína de ligação a GTP relacionada a Ras) [ 60 , 61 ]. Nosso trabalho se baseia na observação de que a metformina inibe o mTORC1 por meio das GTPases Rag [ 50 ], pois identificamos o mecanismo molecular pelo qual isso ocorre: 1) a ação da metformina nas mitocôndrias leva ao transporte restrito através do complexo do poro nuclear (NPC); 2) o transporte reduzido pelo NPC restringe a entrada da pequena GTPase RagC no núcleo, impedindo assim sua ativação completa; 3) como a ativação da RagC é crítica para a atividade normal do mTORC1, a inativação da RagC leva à inibição do mTORC1 [ 24 ].

Metformina e glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial (mGPDH)

A mGPDH está localizada na camada externa da membrana mitocondrial interna, onde a metformina demonstrou se ligar diretamente à enzima e inibir sua função, convertendo glicerol-3-fosfato em diidroxiacetona fosfato [ 35 ]. A mGPDH desempenha um papel no transporte de glicerol-fosfato, que é responsável, em parte, pelo transporte de equivalentes redutores de NADH para a matriz mitocondrial, regenerando, nesse processo, o NAD + citosólico [ 62 ]. A inibição da mGPDH pela metformina diminui a razão NAD/NADH citoplasmática e reduz a produção hepática de glicose em camundongos. A redução da expressão de GPD2 (o gene que codifica a mGPDH) mimetiza os efeitos anti-hiperglicêmicos da metformina, enquanto a metformina não reduz a glicose em camundongos geneticamente deficientes em GPD2. Trabalhos mais recentes demonstram que a metformina, em concentrações terapêuticas, impede a gliconeogênese por meio da inibição da atividade da mGPDH de maneira redox-dependente [ 63 , 64 ]. A capacidade da metformina de inibir a mGPDH também pode contribuir para os efeitos anticancerígenos do medicamento, alterando o potencial redox celular [ 65 ]. Se a mGPDH medeia outras propriedades antienvelhecimento da metformina requer investigação adicional.

Ativação da AMPK mediada pela metformina

A inibição mitocondrial pela metformina resulta na depleção de ATP e na elevação do AMP celular [ 34 , 39 , 40 ], ativando o principal sensor de energia celular, AMPK [ 44 ]. No entanto, múltiplos estudos demonstram que o AMPK é dispensável para os efeitos benéficos da metformina, particularmente na redução da glicemia [ 63 , 66 , 67 ]. Embora camundongos geneticamente deficientes em AMPK no fígado respondam normalmente aos efeitos anti-hiperglicêmicos da metformina, alguns trabalhos sugerem que a ativação do AMPK que ocorre em níveis terapeuticamente atingíveis de metformina pode ser importante para certos efeitos das biguanidas [ 68 , 69 ].

Uma quantidade esmagadora de dados apoia a conclusão de que a metformina bloqueia o crescimento do câncer de uma maneira dependente da inibição do complexo I mitocondrial, mas independentemente da AMPK [ 34 ]. A metformina inibe o mTORC1 de uma maneira dependente das GTPases Rag, independentemente da AMPK [ 50 ]. Além disso, a AMPK e sua quinase ativadora a montante, LKB1, são dispensáveis para a inibição do crescimento do câncer pela metformina, embora no número limitado de tipos de células cancerígenas investigados [ 67 , 70 ]. Nosso trabalho mostra que a AMPK é completamente dispensável para os efeitos da metformina no crescimento de C. elegans e que a via definida por metformina-NPC-RagC-mTORC1-ACAD10 não é afetada pela AMPK em C. elegans ou em linhagens de células cancerígenas humanas [ 24 ]. Portanto, é improvável que a AMPK seja um efetor importante da ação da metformina no câncer.

Essas observações da ação da metformina no câncer contrastam fortemente com sua ação no envelhecimento. De forma aparentemente paradoxal, pelo menos em C. elegans , a AMPK é geneticamente necessária para os efeitos de prolongamento da vida da metformina, um efeito que foi reproduzido por múltiplos grupos de pesquisa [ 21 , 22 , 25 ]. Assim, as vias de resposta à metformina, embora possam ter início na mitocôndria, são complexas e ramificadas. Mais estudos são necessários para determinar como os efeitos díspares da metformina são mediados por mecanismos efetores comuns versus distintos.

Metformina e Lisossomos

O lisossomo, uma organela celular acidificada e delimitada por membrana que participa da detecção e reciclagem de nutrientes, é um centro crucial no controle da sinalização e do metabolismo celular. Alterações na sinalização de AMPK e mTORC1 em resposta à metformina requerem eventos bioquímicos que convergem no lisossomo [ 25 , 71 ]. A fosforilação e ativação da AMPK pela LKB1 ocorrem na superfície dos lisossomos em resposta à privação de nutrientes [ 35 ]. A metformina ativa a AMPK por meio de um mecanismo semelhante nos lisossomos, possivelmente através da V-ATPase lisossomal [ 71 , 72 ]. Estudos iniciais em lisossomos isolados também sugerem que a metformina pode atuar coordenando a ativação da AMPK e a inibição da mTORC1 por meio de efeitos diretos [ 25 ]. No entanto, a ligação exata entre a ação da metformina e os lisossomos permanece incerta.

Os lisossomos e organelas relacionadas aos lisossomos, que desempenham papéis importantes na modulação do envelhecimento e da longevidade [ 73 ], também abrigam reservas celulares de íons metálicos, como cobre, zinco e ferro [ 74 ]. Curiosamente, a metformina possui propriedades de ligação a metais [ 75 , 76 ]. Consequentemente, a metformina pode afetar a homeostase celular do cobre, particularmente nas mitocôndrias [ 77 , 78 ]. Essas descobertas sugerem que a metformina, em virtude de sua concentração nas mitocôndrias, poderia estabelecer uma competição pelo cobre entre as mitocôndrias e os lisossomos, o que poderia conectar a ação da metformina nas mitocôndrias à regulação lisossomal sobre AMPK e mTORC1. Trabalhos anteriores também sugerem que a atividade de ligação ao zinco da metformina pode ter como alvo as reservas de zinco lisossomal, promovendo assim a conhecida atividade anti-inflamatória do fármaco [ 79 ]. Mais recentemente, com base em um ensaio chamado hdPCA, Stynen et al. Descobriu-se que a metformina induz um estado semelhante à deficiência de ferro nas células [ 80 ]. Em conjunto, parece que a metformina tem o potencial de modular os efeitos na função mitocondrial, na função lisossomal, na sinalização celular e na inflamação, com base em alterações na homeostase de metais lisossomais. Investigações adicionais também são necessárias para revelar completamente se a ação da metformina sobre os íons lisossomais contribui para a prolongação e os efeitos benéficos à saúde do medicamento.

Modulação epigenética pela metformina

Os avanços na aprendizagem de máquina possibilitaram estudos de próxima geração sobre interações fármaco-alvo [ 36 , 81 ]. Um estudo recente examinou 300.000 compostos químicos e mais de 9.000 cavidades de ligação de proteínas, resultando em até 41 alvos putativos de ligação da metformina. Entre esses potenciais alvos da metformina, a desmetilase H3K27me3 KDM6A/UTX contém um motivo de ligação direta à metformina único, validado experimentalmente.

Um segundo estudo de modelagem computacional forneceu evidências de que a SIRT1, uma histona desacetilase dependente de NAD+, também pode ser um alvo direto da metformina [ 82 ]. A SIRT1 desempenha um papel vital na regulação do crescimento, na resposta ao estresse e na modulação do envelhecimento. É plausível que a metformina prolongue a vida ativando a SIRT1. A metformina também pode impactar o epigenoma indiretamente, modulando os níveis de metabólitos que alteram a atividade de enzimas moduladoras de histonas e DNA. Sabe-se que a metformina afeta os níveis celulares de NAD+, ATP e intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico, bem como a AMPK, todos os quais impactam a atividade de enzimas modificadoras do epigenoma [ 83 ]. Assim, permanece uma possibilidade convincente, mas em grande parte não testada, de que a metformina possa exercer alguns de seus efeitos benéficos à saúde por meio de alterações epigenômicas.

Metformina e o Microbioma

Um número crescente de evidências sugere que a epigenética e os fatores ambientais (incluindo a dieta e a microbiota intestinal) podem superar a genética como o principal determinante da longevidade ( Figura 2 ). A microbiota tem sido relatada como tendo fortes associações com muitos distúrbios relacionados à idade, como diabetes tipo 2, obesidade e câncer [ 84 , 85 ]. Em certos organismos, a metformina pode impedir o envelhecimento e os distúrbios relacionados à idade, modulando o microbioma [ 22 , 86 , 87 ]. Nós e outros propomos mecanismos independentes do microbioma para o efeito antienvelhecimento da metformina em C. elegans [ 24 ], mas os efeitos dependentes do microbioma permanecem uma possibilidade. Cabreiro et al. relataram pela primeira vez que a metformina promove a longevidade de C. elegans alterando o metabolismo microbiano de folato e metionina [ 22 ]. Estudos em roedores têm se concentrado em verificar se a modulação da microbiota pela metformina afeta o metabolismo, em vez do envelhecimento em si [ 86 , 88 ]. Estudos em humanos revelaram descobertas importantes sobre os efeitos da metformina na microbiota: 1) a metformina aumenta a população de bactérias que produzem ácidos graxos de cadeia curta, os quais contribuem para a perda de peso e a supressão da inflamação em indivíduos com diabetes tipo 2 [ 87 ], e 2) as alterações microbianas após a exposição à metformina podem explicar o efeito antiglicêmico da metformina e seus efeitos colaterais em pessoas com diabetes tipo 2 [ 89 ]. No entanto, os mecanismos precisos pelos quais a metformina modula a microbiota ainda são em grande parte desconhecidos.

Figura 2 — A metformina demonstrou ter propriedades pró-longevidade e de prolongamento da vida saudável no verme *Caenorhabditis elegans* , em camundongos e em humanos. Em outros organismos modelo, como *a Drosophila* (mosca-da-fruta) e ratos, benefícios semelhantes não foram identificados. Embora os dados de ensaios clínicos prospectivos em humanos sobre a metformina no envelhecimento estejam apenas sendo planejados ou começando a surgir, o uso generalizado do medicamento no envelhecimento de indivíduos saudáveis requer uma compreensão muito mais detalhada de seus efeitos e dos determinantes genéticos e ambientais de seu sucesso na promoção do envelhecimento versus potenciais efeitos prejudiciais. DM2, diabetes tipo 2.

Metformina e o aumento da longevidade humana

Além da atividade de promoção da longevidade da metformina em vários organismos modelo, a metformina tem a capacidade de reduzir a taxa de mortalidade de pacientes diabéticos por todas as causas, independentemente do seu efeito no controle do diabetes [ 9 ] ( Figuras 1 e 2 ). Essas descobertas despertaram grande interesse entre pesquisadores e médicos na realização de ensaios clínicos com participantes não diabéticos para avaliar a metformina como um agente para prolongar a longevidade humana.

O estudo MILES (Metformin in Longevity Study) é um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo e cruzado, com 14 participantes humanos, iniciado em 2014 para determinar se a ingestão de 1700 mg/dia de metformina pode restaurar a expressão gênica mais jovem em idosos com intolerância à glicose ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02432287 ). A publicação recente do perfil de expressão gênica do músculo esquelético e do tecido adiposo do estudo MILES forneceu a primeira evidência direta de que a metformina modula a expressão gênica metabólica e não metabólica ligada ao envelhecimento [ 13 ]. O estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, Targeting Aging with Metformin (TAME), de escala muito maior, planeja recrutar 3.000 indivíduos com idades entre 65 e 79 anos, com o objetivo primário de avaliar o tempo até o aparecimento de qualquer morbidade relacionada ao envelhecimento (incluindo doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial periférica, câncer, diabetes tipo 2, comprometimento cognitivo e mortalidade, Figura 2 ). Os participantes tomarão 1500 mg de metformina diariamente durante 6 anos, com um tempo médio de acompanhamento superior a 3,5 anos [ 16 ]. Os resultados do TAME fornecerão uma resposta amplamente esperada à questão de saber se a metformina reduz doenças e incapacidades associadas ao envelhecimento em indivíduos não diabéticos. Além disso, o ensaio estabelecerá um paradigma para a investigação de terapias antienvelhecimento, utilizando doenças e biomarcadores como indicadores do processo de envelhecimento [ 90 ].

Uma consideração extremamente importante é que as doses de metformina utilizadas em estudos pré-clínicos de envelhecimento in vitro e in vivo , na maioria dos casos, não são comparáveis às doses alcançáveis em humanos. Os níveis do fármaco utilizados in vitro para provocar os efeitos moleculares discutidos abaixo são de 10 a 100 vezes maiores do que os níveis séricos máximos de metformina alcançados em estudos clínicos em humanos (revisado em [ 43 ]). Permanece uma possibilidade distinta de que os benefícios da metformina relacionados ao envelhecimento em humanos se manifestem em doses mais baixas por meio de efeitos crônicos e de baixo nível em vias afetadas em concentrações mais altas em células em cultura. Evidências iniciais que apoiam essa possibilidade são sugeridas por alterações na expressão gênica manifestadas no músculo e tecido adiposo de indivíduos tratados com metformina [ 13 ]. Não obstante, são necessários mais testes para determinar quais os níveis ideais de metformina necessários para maximizar os benefícios no envelhecimento e, nessa dose, quais efeitos moleculares predominam.

Apesar da falta de dados de ensaios clínicos randomizados prospectivos sobre o envelhecimento em humanos, muitos no Vale do Silício adotaram a metformina na tentativa de viver mais e com mais saúde ( https://www.cnbc.com/2019/03/23/metformin-for-cancer-prevention-longevity-popular-in-silicon-valley.html ). Embora seja provável, com base em dados de diabéticos, que o medicamento seja seguro e geralmente bem tolerado, não está claro se indivíduos saudáveis apresentarão um benefício líquido no envelhecimento da mesma forma que os diabéticos. Abaixo, destacamos os possíveis problemas com o uso generalizado da metformina para promover o envelhecimento saudável em humanos.

Incerteza quanto ao uso generalizado da metformina

Metformina e deficiência de vitamina B12

Evidências indicam que o uso prolongado de metformina pode causar deficiência de vitamina B12 em pacientes com diabetes tipo 2 [ 11 , 91 , 92 ]. O mecanismo subjacente a essa deficiência vitamínica e suas consequências clínicas ainda não estão claros. Ao contrário de outras formas mais graves de deficiência de vitamina B12 [ 93 ], a deficiência de vitamina B12 associada ao uso de metformina é tipicamente menos grave e geralmente não é acompanhada de neuropatia ou anemia [ 11 ]. No entanto, permanece desconhecido se a deficiência de B12 induzida por metformina poderia ser mais clinicamente significativa caso o medicamento seja utilizado por um grupo maior de pessoas por um período mais substancial da vida.

Metformina e aumento do risco de acidose láctica

A metformina aumenta os níveis de lactato em camundongos [ 35 ] e humanos [ 94 ]. Embora isso geralmente não seja clinicamente significativo, em casos de função renal anormal, o organismo não consegue eliminar a metformina, levando ao acúmulo do medicamento e ao risco de acidose láctica. Geralmente, a acidose láctica associada à metformina é extremamente rara, mesmo em indivíduos com disfunção renal significativa [ 95 ], mas, quando ocorre, apresenta uma taxa de mortalidade de 50% [ 96 ]. A fenformina, um membro da mesma família das biguanidas que a metformina, foi retirada do uso clínico na década de 1970 devido a uma taxa 10 vezes maior de acidose láctica grave em comparação com a metformina [ 97 , 98 ]. Não se sabe se a incidência de acidose láctica clinicamente importante aumentará se o medicamento for utilizado de forma mais disseminada.

Incertezas em torno da metformina e seus alvos celulares

Além dos múltiplos alvos discutidos acima para a ação da metformina, Stynen et al. também identificaram 745 proteínas que são alteradas pelo tratamento com metformina [ 80 ]. Ainda há incerteza sobre se essas proteínas representam efeitos colaterais benéficos ou potencialmente prejudiciais quando a metformina é tomada ao longo da vida. Deve-se considerar seriamente outros possíveis alvos do medicamento antes que ele seja amplamente utilizado para o tratamento do envelhecimento em humanos.

Viabilidade da metformina como terapia antienvelhecimento em humanos

Além da incerteza em torno dos mecanismos de ação da metformina no envelhecimento, existe incerteza adicional quanto aos potenciais efeitos colaterais da metformina. Tipicamente, os efeitos colaterais gastrointestinais (GI), incluindo diarreia, náusea, flatulência, indigestão, vômito e desconforto abdominal, predominam em indivíduos que tomam metformina. Na maioria dos pacientes, esses efeitos não são evidentes ou desaparecem com o tempo, e apenas uma minoria precisa reduzir a dose ou interromper o medicamento completamente (<5% das pessoas) [ 99 ]. Geralmente, os efeitos são minimizados iniciando-se a administração de metformina com alimentos em uma dose baixa e aumentando-a gradualmente.

Uma segunda grande área de preocupação é se a metformina terá eficácia em toda a população no que diz respeito ao envelhecimento. Embora a metformina seja a terapia de primeira linha para o tratamento do diabetes tipo 2 (DM2), no que se refere aos efeitos glicêmicos do medicamento, existem pacientes que respondem e pacientes que não respondem [ 100 ]. A metformina é eficaz na restauração da ovulação em uma extensão muito maior em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP) com sobrepeso e intolerância à glicose em comparação com pacientes com biotipo magro [ 101 ]. Os mecanismos subjacentes às diferentes respostas à metformina em humanos permanecem em grande parte desconhecidos, embora alguma variabilidade possa ser explicada por variações genéticas no transportador de cátions orgânicos (OCT1) da metformina [ 102 ]. Um ensaio clínico publicado recentemente sugere que a metformina pode anular alguns dos benefícios do exercício sobre os músculos, embora este estudo tenha sido pequeno e os resultados tenham sido altamente variáveis entre os indivíduos [ 103 ]. Além disso, não sabemos, no momento, se indivíduos sem diabetes apresentarão longevidade e redução de doenças associadas ao envelhecimento em resposta à metformina, como ocorre com indivíduos com DM2 ou em risco de desenvolvê-la. Dada a incerteza em torno do espectro completo dos efeitos da metformina, se o medicamento beneficiará todos os que o tomam para o envelhecimento e a possibilidade de pleiotropia negativa, sugerimos que a terapia de precisão com metformina pode ser necessária para aplicar a metformina como um medicamento antienvelhecimento em humanos ( Figura 2 ).

Considerações finais e perspectivas futuras

A metformina tem sido usada no tratamento do diabetes há mais de seis décadas, com um excelente histórico de segurança no tratamento do diabetes tipo 2 em humanos. Evidências crescentes em modelos pré-clínicos e em humanos sugerem efeitos benéficos na redução do risco de doenças relacionadas ao envelhecimento, como neurodegeneração e câncer. Essas propriedades da metformina atraíram enorme atenção da pesquisa e da indústria para o desenvolvimento de indicações para o uso da metformina como terapêutica antienvelhecimento em humanos. Embora à primeira vista isso pareça justificado com base na segurança e tolerabilidade do medicamento, ainda há muito que desconhecemos sobre o modo de ação da metformina, especialmente no envelhecimento. O envelhecimento é um fenômeno heterogêneo e diferentes indivíduos na mesma população também respondem à metformina de forma diferente. Portanto, ensaios clínicos multicêntricos, randomizados e controlados por placebo em larga escala são necessários para elucidar ainda mais os efeitos antienvelhecimento da metformina. Sugerimos também que abordagens individualizadas e de precisão podem ser necessárias para a implementação da metformina no envelhecimento. Essas abordagens poderiam ser desenvolvidas assim que tivermos melhores biomarcadores dos efeitos da metformina em humanos que se correlacionem com efeitos favoráveis na saúde e na expectativa de vida. Por último, mas não menos importante, se centenas de milhões de pessoas tomam metformina, precisamos entender as consequências do descarte descontrolado no ecossistema, já que a metformina é eliminada do corpo humano inalterada e já foi detectada no meio ambiente e em águas superficiais.

Perguntas pendentes

A metformina possui um alvo único e direto para todos os seus efeitos sobre o envelhecimento em organismos modelo e em humanos? Ou, alternativamente, ela manifesta efeitos benéficos sobre o metabolismo e o envelhecimento por meio de alvos mecanísticos distintos? Quais alvos ou vias metabólicas poderiam sustentar seu uso em humanos para combater o envelhecimento?
Como exatamente a metformina age em nível organelar, como na mitocôndria e no lisossomo?
Como a metformina altera o panorama epigenético e essas alterações são responsáveis pelos efeitos da metformina no envelhecimento? Os efeitos epigenéticos são hereditários?
Por que a metformina prolonga a vida de alguns organismos, mas não de todos?
Quais são os determinantes humanos da ação da metformina no envelhecimento e no metabolismo? Os principais determinantes são genéticos ou ambientais (microbiota, dieta)? Quais biomarcadores podem ser utilizados para alcançar uma terapia de precisão com metformina no envelhecimento em humanos?
Qual é o destino da metformina no ecossistema? A metformina ou seus derivados são prejudiciais ao futuro do planeta?

Destaques

Com a melhoria contínua das condições de vida, o interesse e o investimento em terapias antienvelhecimento estão crescendo enormemente. O medicamento antidiabético metformina tem despertado grande interesse devido à sua posição como terapia de primeira linha para o tratamento do diabetes tipo 2 e à demonstração de propriedades antienvelhecimento em organismos modelo.
Apesar de seu uso generalizado, o modo de ação da metformina não é totalmente compreendido. Vários alvos e mecanismos distintos têm sido propostos para explicar seus efeitos antienvelhecimento.
Existem muitas incertezas em relação aos mecanismos de ação e aos efeitos colaterais da metformina, o que pode impedir seu uso generalizado no envelhecimento de indivíduos saudáveis.
Estudos sobre os efeitos antidiabéticos da metformina demonstram que ela não afeta todos os usuários da mesma maneira. Portanto, uma terapia de precisão com metformina pode ser necessária para que se possa aproveitar plenamente o benefício da metformina no combate a doenças relacionadas ao envelhecimento em humanos.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pelas bolsas NIH R01AG058256 e R01DK101522 (para AAS), por prêmios da Fundação Glenn para Pesquisa Médica e da Federação Americana para Pesquisa sobre Envelhecimento (para AAS), pelo Prêmio de Pesquisador da Família Weissman do MGH (para AAS) e por fundos institucionais do Instituto Westlake para Estudos Avançados / Universidade Westlake (para LW).

Notas de rodapé

Aviso do Editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos disponibilizando esta versão preliminar do manuscrito. O manuscrito passará por revisão ortográfica e gramatical, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final e citável. Observe que, durante o processo de produção, erros podem ser descobertos, o que pode afetar o conteúdo, e todas as isenções de responsabilidade legais aplicáveis à revista permanecem válidas.

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Fonte:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6779524/

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